我校首席教授王克威博士领导的实验室团队在癫痫的病理机制及药物靶标研究领域取得可喜进展。该研究发现，在海人酸诱导的急慢性癫痫中，海马神经元中Hsp70的异常表达导致电压门控钾离子通道Kv4降解及神经元异常放电，敲低或抑制Hsp70具有显著的抗癫痫效果。研究成果在新年伊始的今天（美国时间2019年1月2日）以长文Article形式发表于国际权威学术期刊《Cell》子刊《Cell Reports》 (2019, 26: 1-14, DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.032, 一区TOP)，论文题目为《Inhibition of Hsp70 Suppresses Neuronal Hyperexcitability and Attenuates Epilepsy by Enhancing A-Type Potassium Current》。该文第一作者及第一位为海燕策略线路1book药理学系的博士后胡芳。该研究得到了国家自然科学基金、科技部973项目的资助。

电压门控钾离子通道决定神经细胞电活动特征，其功能异常可引起多种神经精神疾病。多年来，王克威教授对电压门控钾离子通道的功能结构及作用机理进行了深入研究。该实验室团队先后于2004年在《Neuron》(DOI: https://doi.org/10.1016/S0896-6273(04)00049-2) 报道了KChIP1辅助亚基调节Kv4通道的功能位点并分别解析了KChIP1蛋白和Kv4 N-末端的单个晶体结构；于2007年，在《Nature Neuroscience》(DOI: 10.1038/nn1822) 又进一步报道了辅助亚基KChIP1在分子和原子水平调节Kv4钾通道功能的结构基础，实验结果对两者相互作用的分子机制提出了合理的科学解释；之后，2009年发表于《J Biol Chem》(DOI: 10.1074/jbc.M807704200) 的研究解析了另一辅助亚基KChIP4a调节Kv4通道功能的结构基础，不同于其他辅助亚基，KChIP4a对Kv4通道发挥抑制作用；2013-2015年发表于《J Biol Chem》(DOI: 10.1074/jbc.M113.46605) 和《Biophys J》(DOI: 10.1016/j.bpj.2014.07.038; DOI: 10.1016/j.bpj.2015.04.024) 的一系列工作又进一步揭示了KChIP4a辅助亚基调节Kv4通道的功能位点、作用机制及Kv4发挥抑制作用的结构域，并且发现不同的KChIP亚基能够竞争性的结合Kv4形成复合体而对通道发挥调控作用。

尽管KChIP辅助亚基调控Kv4通道的结构基础及分子机制已得到揭示，然而KChIP调控Kv4通道功能在神经系统及神经精神疾病中的作用并不明确。胡芳等博士最新的研究发现，热休克蛋白Hsp70能够识别KChIP4a辅助亚基特有的N端KID结构域，调控Kv4-KChIP4a复合体的降解，在癫痫的发生发展过程中发挥着重要作用。shRNA敲低或抑制剂抑制Hsp70能够阻止Kv4-KChIP4a复合体的降解，显著增强Kv4离子通道编码的A型钾电流，降低神经元兴奋性。敲低或抑制Hsp70具有显著的抗癫痫效果，连续7天给予Hsp70抑制剂可大幅降低自发性癫痫发作频率。该研究揭示了Hsp70及Kv4、KChIP4a作为潜在的药物靶标在神经过度兴奋相关神经系统疾病中的作用，为此类疾病的治疗提供了新思路。

王克威教授是我校2013年引进的教育部长江学者首席教授，现任海燕策略线路1book院长。原任北京大学海燕策略线路1book药理学系主任、国家重大新药创制新药靶标发现平台负责人。在剑桥大学、耶鲁大学和美国惠氏制药公司留学工作17年，2005年回国。近年来作为负责人承担国家自然科学基金委，科技部863、973等重大、重点项目5项。除了癫痫的药物研发和基础研究，该团队还在精神分裂症药物研发 (J Med Chem, 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01492)、靶向TRP离子通道天然活性药物成分鉴别与药理学评价 (Mol Pharmacol, 2018, DOI: 10.1124/mol.118.112466; J Pharmacol Exp Ther, 2019, DOI: 10.1124/jpet.118.254045) 等研究领域也取得了新进展。